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帕金森病是一種神經(jīng)退行性疾病。這種疾病的一種關(guān)鍵特征是受損的α-突觸核蛋白（alpha-synuclein）在帕金森病患者體內(nèi)的一種被稱作多巴胺能神經(jīng)元的腦細(xì)胞中堆積。
近日，一項(xiàng)發(fā)表在《Science》上的研究發(fā)現(xiàn)帕金森病背后關(guān)鍵性毒性物質(zhì)。在12月15日《Science》上“Structural basis of membrane disruption and celluar toxicity by а-synuclein oligomers ”發(fā)表。
研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與帕金森病相關(guān)的毒性蛋白蔟是如何破壞正常腦細(xì)胞膜，在細(xì)胞膜上產(chǎn)生缺陷并zui終引起一系列誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡這一過程的時間。
這項(xiàng)研究檢測了這種毒性低聚物，該低聚物是在單個蛋白質(zhì)分子錯誤折疊并聚集在一起時的的蛋白質(zhì)分子蔟。在帕金森病中所涉及的該種蛋白質(zhì)蔟稱為а-突觸核蛋白，該蛋白在腦部正常的信號通路中起重要作用。
這些蛋白蔟的形成和延伸被認(rèn)為是此種進(jìn)行性疾病潛在性分子機(jī)制的關(guān)鍵構(gòu)成部分。
了解他們是如何進(jìn)入并損傷細(xì)胞為發(fā)展新型有效的藥物提供了機(jī)遇。但直到現(xiàn)在，由于他們的不穩(wěn)定性，了解這些蛋白是如何損傷腦細(xì)胞的仍十分困難。該蛋白在形成后不久便會分解或者組裝成對細(xì)胞損傷較小的較大蛋白結(jié)構(gòu)。
在這項(xiàng)新的研究中，學(xué)者們能夠較長時間的穩(wěn)定該低聚物并在的細(xì)節(jié)上明確它們是如何損傷腦細(xì)胞膜的。研究人員明確了低聚物具有一種特征，該特征可使其錨定在胞膜上并形成“結(jié)構(gòu)核心”，zui終得以穿透細(xì)胞膜。
該研究由來自英國、意大利和西班牙的科學(xué)家共同進(jìn)行，并由劍橋大學(xué)的Christopher Dobson博士和倫敦帝國理工學(xué)院的Alfonso De Simone博士領(lǐng)導(dǎo)。
“低聚物的共同特征是一旦他們結(jié)合于腦細(xì)胞膜上便開始破壞腦細(xì)胞，” o De Simone解釋說，“這有點(diǎn)像把一塊極熱的金屬放在塑料表面。在相當(dāng)短的時間內(nèi)，它會在塑料上燒出一個洞并穿過它。低聚物與細(xì)胞膜接觸時會產(chǎn)生類似的作用，這會破壞膜的完整性，這是導(dǎo)致神經(jīng)元死亡機(jī)制中的關(guān)鍵步驟”。
來自劍橋圣約翰學(xué)院的博士后研究員Giuliana Fusco博士在她博士研究期間為該研究進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)研究工作，她說：“獲得這些信息并不意味著我們現(xiàn)在就可以去制造一種新型藥物，但顯然如果我們能夠了解這些蛋白蔟的作用機(jī)制，那么我們可以在治療帕金森病方面取得更快的科學(xué)進(jìn)展，這意味著我們可以采取更合理的方法來研發(fā)新藥”。
毒性低聚物在導(dǎo)致帕金森病的一系列事件的早期階段形成，而這應(yīng)該是在а-突觸核蛋白失效并開始粘連時開始的。在這種情況下，他們的出現(xiàn)對神經(jīng)元的功能是致命性的。一旦低聚體形成并擴(kuò)散，將導(dǎo)致zui初的毒性物質(zhì)擴(kuò)散至其他細(xì)胞。
在這項(xiàng)研究中，研究人員使用了固態(tài)核磁共振光譜學(xué)（SSNMR）檢測了實(shí)驗(yàn)中有毒和無毒形式的低聚а-突觸核蛋白寡聚體樣本。
這項(xiàng)技術(shù)的進(jìn)展使他們能夠以的細(xì)節(jié)研究這些低聚體。研究小組描述了這些結(jié)構(gòu)的不同特征，然后研究了這些不同特性是如何影響它們與取自大鼠的腦細(xì)胞以及從人腦腫瘤中提取的細(xì)胞相互作用的。
該項(xiàng)研究結(jié)果可以用來識別和攻擊這些有害性的毒性物質(zhì)，從而限制他們的作用。今年十月，劍橋大學(xué)在化學(xué)系設(shè)立了一個新的錯誤折疊所致疾病中心，致力于制定包括帕金森在內(nèi)的一系列治療策略。其大部分工作建立在像這樣的研究之上，從而加深對神經(jīng)退化背后機(jī)制的認(rèn)識。由此，可能用于未來藥物的分子“候選物”可被識別，并在必要時可根據(jù)疾病加以優(yōu)化。
劍橋大學(xué)圣約翰學(xué)院碩士兼錯誤折疊疾病中心主任Dobson教授說：“這項(xiàng)工作真正令人興奮的的其中之一不僅是盡可能定義了神經(jīng)退行性疾病的毒性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)，而且我們也設(shè)法闡明了毒性物質(zhì)的作用機(jī)制，這將為尋求合理的治療策略提供了重要的線索。”
參考資料：Structural basis of membrane disruption and cellular toxicity by α-synuclein oligomers by Giuliana Fusco,Serene W. Chen,Philip T. F. Williamson,Roberta Cascella,Michele Perni,James A. Jarvis,Cristina Cecchi,Michele Vendruscolo,Fabrizio Chiti,Nunilo Cremades,Liming Ying,Christopher M. Dobson,Alfonso De Simone
SCIENCE15 DEC 2017 : 1440-1443
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