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2017年11月15日 訊 // --近日，刊登在雜志Nature Biotechnology上的一篇研究報(bào)告中，來自MIT的科學(xué)家開發(fā)出了一種新型納米顆粒，這種納米顆粒能夠運(yùn)輸CRISPR基因編輯系統(tǒng)，并對小鼠機(jī)體的基因進(jìn)行特異性修飾；因此研究人員就能夠利用納米顆粒來攜帶CRISPR組分，從而就消除了使用病毒的需要。

圖片來源：MIT

利用這種新型的運(yùn)輸技術(shù)，研究者就能對大約80%的肝臟細(xì)胞進(jìn)行特定基因的切割，這或許就能達(dá)到目前在成體動物中應(yīng)用CRISPR技術(shù)的*成功率。 研究者Daniel Anderson教授說道，讓我們非常激動的是，我們制造了這種特殊的納米顆粒，其能被用來*特異性地編輯成年動物機(jī)體肝細(xì)胞中的DNA；本文研究中，研究者所研究的一種名為Pcsk9的基因能調(diào)節(jié)機(jī)體膽固醇的水平，而人類機(jī)體中該基因的突變或許和一種名為家族性高膽固醇血癥的罕見疾病有關(guān)，目前FDA批準(zhǔn)的兩種抗體藥物能夠抑制Pcsk9基因的表達(dá)，然而這些抗體藥物需要在患者后半生中定期服用，而新型的納米技術(shù)或能*性地對該基因進(jìn)行編輯，同時(shí)就為治療這種罕見疾病提供了新的治療思路。

靶向作用疾病

很多科學(xué)家都在嘗試開發(fā)安全有效的方法來運(yùn)輸CRISPR所需的組分，其中包括DNA切割酶Cas9和一個(gè)短鏈RNA，其能夠引導(dǎo)酶類進(jìn)入基因組的特殊位點(diǎn)，指導(dǎo)Cas9來發(fā)揮切割作用。

在很多情況下，科學(xué)家們依賴于病毒來運(yùn)輸Cas9基因和RNA鏈，2014年，研究人員Anderson及其同事通過研究開發(fā)了一種新型的非病毒運(yùn)輸系統(tǒng)，利用CRISPR技術(shù)來有效治療酪氨酸血癥（一種肝臟疾?。?，然而這種運(yùn)輸技術(shù)需要進(jìn)行高壓注射，這就會對患者機(jī)體肝臟帶來潛在的損傷作用。

后來，研究人員就通過將編碼Cas9的信使RNA包裹到納米顆粒中來替代病毒，從而就實(shí)現(xiàn)了不用高壓注射也能夠運(yùn)輸CRISPR的關(guān)鍵組分，利用這種技術(shù)，研究者就能夠?qū)Υ蠹s6%的肝臟細(xì)胞進(jìn)行基因靶向編輯，這就足以治療酪氨酸血癥了。這項(xiàng)研究中，研究人員利用納米顆粒來運(yùn)輸Cas9和RNA導(dǎo)向鏈，并不需要病毒，為了能夠有效運(yùn)輸RNAs，研究者首先必須對RNA進(jìn)行化學(xué)修飾來保護(hù)其免于機(jī)體酶類的降解作用。

研究人員分析了Cas9和sgRNA（RNA導(dǎo)向鏈）形成的復(fù)合體的結(jié)構(gòu)，目的在于闡明到底是RNA導(dǎo)向鏈的哪一部分能被化學(xué)修飾，還不干擾兩個(gè)分子的結(jié)合，基于前期分析，研究者就開發(fā)并且檢測了多種可能性的修飾組合。研究者Yin說道，我們能夠利用Cas9和sgRNA復(fù)合體來作為一種引導(dǎo)工具，并進(jìn)行測試來確保我們可以對70%的RNA導(dǎo)向鏈進(jìn)行修飾，對其進(jìn)行修飾并不會影響sgRNA和Cas9的結(jié)合，而增強(qiáng)化學(xué)修飾同樣還會增強(qiáng)其二者結(jié)合的活性。

對肝臟進(jìn)行重編程

隨后研究人員將這些修飾后的RNA導(dǎo)向鏈（增強(qiáng)型的sgRNA）包裹入脂質(zhì)納米顆粒，此前研究者利用這種納米顆粒將其它類型的RNA運(yùn)輸?shù)礁闻K中，而本文研究中他們將這些脂質(zhì)納米顆粒注射到了攜帶能編碼Cas9的mRNA納米顆粒的小鼠機(jī)體中。研究者重點(diǎn)對調(diào)節(jié)膽固醇水平的Pcsk9基因進(jìn)行了研究，在超過80%的肝臟細(xì)胞中都能消除這種基因，從而就無法在這些小鼠中檢測到Pcsk9蛋白的存在，被治療的小鼠機(jī)體總膽固醇水平也會出現(xiàn)35%的下降。

目前研究人員正在尋找是否能利用該技術(shù)治療其它肝臟疾??；研究者Anderson認(rèn)為，一種能特異性關(guān)閉基因表達(dá)的*合成性的納米顆?；蛟S就能作為一種強(qiáng)大的工具，這并不僅僅是針對Pcsk9基因，還包括了其它疾病，肝臟是人體重要的器官，同時(shí)其也是很多疾病發(fā)生的來源，如果能實(shí)現(xiàn)對肝臟細(xì)胞中DNA的重編程，研究人員或許就能夠有效遏制多種肝臟來源的疾病了；本文研究中，研究人員所開發(fā)的納米技術(shù)新應(yīng)用未來或能為基因編輯研究開辟多種途徑。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Hao Yin, Chun-Qing Song, Sneha Suresh, et al.Structure-guided chemical modification of guide RNA enables potent non-viral in vivo genome editing. Nature Biotechnology (2017). nature.com/articles/doi:10.1038/nbt.4005