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Cell:揭示細胞質(zhì)蛋白Vms1保護線粒體的新機制
  • 發(fā)布日期:2017-11-03      瀏覽次數(shù):857
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                          圖片來自 Wire_man / fotolia.com。

       

      阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓舞蹈病等神經(jīng)退行性疾病的一種共同特征是患者細胞中的蛋白聚集物堆積會破壞細胞功能。如今,在一項新的研究中,來自德國馬克斯-普朗克生物化學(xué)研究所(MPIB)和慕尼黑大學(xué)(LMU)的研究人員報道即便在正常的細胞中,由于線粒體的呼吸系統(tǒng)存在部分功能障礙,異常的容易發(fā)生聚集的蛋白(aggregation-prone protein)會持續(xù)地產(chǎn)生。除非這些蛋白通過降解被清除,否則它們的聚集物優(yōu)先堆積在線粒體中,zui終阻斷能量產(chǎn)生。為了移除這些有毒的聚集物,細胞產(chǎn)生一種精細的蛋白質(zhì)量控制系統(tǒng)。相關(guān)研究結(jié)果于2017年10月26日在線發(fā)表在Cell期刊上,論文標題為“Cytosolic Protein Vms1 Links Ribosome Quality Control to Mitochondrial and Cellular Homeostasis”。

      由有缺陷的基因藍圖產(chǎn)生的錯誤折疊蛋白通常是有粘性的和聚集在一起。已知這些有缺陷的蛋白的堆積促進幾種疾病進展。因此,細胞有內(nèi)部的質(zhì)量控制機制來檢測和快速地摧毀有缺陷的蛋白。蛋白是由核糖體產(chǎn)生的。當(dāng)對一種受損的mRNA模板進行解碼時,如果核糖體被卡住,那么錯誤折疊就能夠發(fā)生。如果這種*的核糖體相關(guān)質(zhì)量控制機制(quality control machinery, RQC)不能夠正常地發(fā)揮功能,那么有缺陷的蛋白在細胞質(zhì)中堆積和形成有毒的聚集物。之前的一項研究已報道這種聚集機制是由所謂的CAT尾巴---添加到有缺陷的蛋白上的羧基端丙氨酸-蘇氨酸序列----介導(dǎo)的。在此之前,人們的研究重點在于RQC如何識別和清除細胞質(zhì)中被卡住的核糖體。如今,來自MPIB和LMU的合作團隊研究了對運送到線粒體中的核糖體卡住蛋白(ribosome-blocked proteins, 即卡住核糖體的蛋白)的清除過程。

      線粒體是細胞能量工廠,將來自營養(yǎng)物的能量轉(zhuǎn)化為ATP。ATP是通用的“能量載體”,是活細胞中的所有過程所必需的。因此,線粒體遭受損傷會對細胞造成致命的后果。它們的功能障礙不僅在糖尿病等代謝疾病產(chǎn)生中發(fā)揮著作用,而且也在阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓舞蹈病等神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮著作用。來自LMU生物醫(yī)學(xué)中心細胞生物學(xué)系的Walter Neupert說,“這就是為什么線粒體也被稱為細胞的‘致命弱點’。”Neupert和他的團隊長期以來一直在研究線粒體。他們發(fā)現(xiàn),即便是正常的未遭受應(yīng)激的細胞在呼吸條件下也會不斷產(chǎn)生有缺陷的蛋白。明顯地,線粒體呼吸系統(tǒng)中的一種副反應(yīng)導(dǎo)致它們穩(wěn)步地釋放能夠損害DNA、RNA和蛋白的活性氧。為了確定蛋白聚集物如何在線粒體中產(chǎn)生和導(dǎo)致細胞損傷,Neupert團隊與來自馬克斯-普朗克生物化學(xué)研究所的F.-Ulrich Hartl團隊開展合作。多年來,Hartl一直在研究蛋白聚集,即神經(jīng)退行性疾病的一種典型特征。

      線粒體內(nèi)部的缺陷蛋白

      與Sae-Hun Park一起是論文*作者的Toshiaki Izawa解釋道,“攜帶CAT尾巴的蛋白對線粒體功能產(chǎn)生*的毒性作用。一旦攜帶著CAT尾巴的蛋白被運送到線粒體中,它們形成可能充當(dāng)種子的聚集物,zui終結(jié)合到在細胞中發(fā)揮著至關(guān)重要作用的不存在缺陷的蛋白上。”線粒體分子伴侶和蛋白酶就屬于這些不存在缺陷的蛋白,它們一旦聚集在一起,就不再能夠地發(fā)揮著修復(fù)受損蛋白和清除有缺陷的蛋白的正常功能。一種惡性循環(huán)就開始了,zui終這些聚集物能夠破壞線粒體,從而阻止ATP產(chǎn)生。

      mitoRQC通路

      Park說,“細胞質(zhì)中的這種降解機制對通過添加CAT尾巴而被標記為有缺陷的線粒體蛋白的清除是比較復(fù)雜的。這些蛋白在細胞質(zhì)中的合成與它們被轉(zhuǎn)運到線粒體中緊密地偶聯(lián)在一起。因此,細胞產(chǎn)生另一種策略來清除有缺陷的線粒體蛋白和維持細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)(cellular homeostasis)。”這些研究人員解釋道,“我們鑒定出細胞質(zhì)蛋白Vms1是一種新的被稱作mitoRQC的通路的一種關(guān)鍵組分。mitoRQC通路讓線粒體免受這些異常蛋白的毒性作用。” Vms1降低因核糖體停止下來而產(chǎn)生的有缺陷的多肽攜帶的CAT尾巴水平,抑制這些毒性作用,因而阻止異常多肽的聚集,并且將它們引導(dǎo)到線粒體內(nèi)部的質(zhì)量控制系統(tǒng)中。Hartl作出結(jié)論,“我們的研究結(jié)果提示著線粒體中的毒性作用可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病產(chǎn)生的一種方式。這些發(fā)現(xiàn)為細胞蛋白質(zhì)量控制機制和疾病進展提供了重要的新見解。”(生物谷 Bioon.com)侵刪

      參考資料:

      Toshiaki Izawa, Sae-Hun Park, Liang Zhao et al. Cytosolic Protein Vms1 Links Ribosome Quality Control to Mitochondrial and Cellular Homeostasis. Cell, Published online: October 26, 2017, doi:10.1016/j.cell.2017.10.002 

    魏經(jīng)理
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