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北京時間10月3日下午5點30分,2016年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎揭曉,日本科學(xué)家大隅良典(Yoshinori Ohsumi)獲獎。獲獎理由是“發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞自噬機制。”
大隅良典,1945年2月9日出生于日本福岡。1974年從東京大學(xué)獲得博士學(xué)位。1974年至1977年,他在美國洛克菲勒大學(xué)做博后,隨后返回日本,任職于東京大學(xué)。2009年起,為東京工業(yè)大學(xué)教授。
今年的諾貝爾獎獲得者發(fā)現(xiàn)并闡明了細(xì)胞自噬的機制——這是細(xì)胞成分降解和循環(huán)利用的一個基本過程。
自噬(autophagy)一詞來源于希臘語auto-,意為“自我”,和phagein,即“吞噬”。因此,autophagy便引申為“自噬”。這個定義出現(xiàn)在上個世紀(jì)60年代,當(dāng)時,科研人員觀察到細(xì)胞能破壞自身成分,用膜將這些成分包裹,形成袋狀囊泡并轉(zhuǎn)移給溶酶體(lysosome)進行降解回收。此前人們對細(xì)胞自噬過程幾乎毫無了解,因而相關(guān)研究一直是困難重重,直到上個世紀(jì)90年代初,大隅良典在一系列實驗中,巧妙地利用面包酵母(baker's yeast)找到了細(xì)胞自噬所需的基因。通過繼續(xù)研究,大隅良典闡明了酵母自身內(nèi)自噬的基本原理,并證明類似的復(fù)雜機制也存在于人體細(xì)胞內(nèi)。
大隅良典的發(fā)現(xiàn)為我們了解細(xì)胞是如何循環(huán)利用自身成分,樹立了新*。他的發(fā)現(xiàn)為我們了解并意識到細(xì)胞自噬在饑餓適應(yīng)、感染反應(yīng)等許多生理過程中的至關(guān)重要性開辟了新道路。自噬基因的突變會導(dǎo)致疾病的產(chǎn)生,自噬過程在包括癌癥和神經(jīng)性疾病在內(nèi)的多種體內(nèi)環(huán)境中充當(dāng)?shù)?的角色。
降解——存在于所有活體細(xì)胞中的重要功能
上世紀(jì)50年代,科學(xué)家觀察到一種特別的細(xì)胞微結(jié)構(gòu)(這種微結(jié)構(gòu)的學(xué)名又叫做“細(xì)胞器”),這種細(xì)胞器含有能夠消化蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂肪的酶。后來研究人員將這種細(xì)胞器稱為溶酶體,相當(dāng)于降解細(xì)胞成分的工作站。比利時科學(xué)家Christian de Duve就因為發(fā)現(xiàn)這種溶酶體而獲得1974年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。到了60年代,科學(xué)家們在溶酶體中有時可以找到大量的細(xì)胞組成物質(zhì)甚至是完整的細(xì)胞器。因此,科學(xué)家們認(rèn)為細(xì)胞內(nèi)存在著一種過程——將細(xì)胞內(nèi)的“大型貨物”送到溶酶體那兒。進一步的生化和顯微分析也顯示,一種新的囊泡會將細(xì)胞成分打包送到溶酶體處進行降解(圖一)。發(fā)現(xiàn)溶酶體的Christian de Duve使用了“自噬”這個合成詞描述這一過程。這種囊泡則被稱為“自噬體”(autophagosome)。
圖一:我們的細(xì)胞有著各種特別的細(xì)胞器。溶酶體就是這樣的一種細(xì)胞器,它含有各種可以消化細(xì)胞成分的酶。細(xì)胞內(nèi)還存在一種被稱為“自噬體”的新型囊泡。當(dāng)自噬體形成時,它會包裹住某些細(xì)胞成分,比如那些被破壞的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器。zui終,它與溶酶體相融合,這些細(xì)胞成分便會降解為更小成分。這一過程為細(xì)胞的更新提供了養(yǎng)分和構(gòu)建基礎(chǔ)。
在上世紀(jì)70到80年代,科研人員將注意力放在了對另一種降解蛋白質(zhì)的物質(zhì)即“蛋白酶體”的研究上。在這個研究領(lǐng)域里,就有Aaron Ciechanover, Avram Hershko和Irwin Rose三位科學(xué)家因為發(fā)現(xiàn)泛素調(diào)節(jié)蛋白的降解而獲得2004年諾貝爾化學(xué)獎。蛋白酶體能夠有效地先后降解多個蛋白質(zhì),不過這種機制并沒有解釋細(xì)胞是如何處理更大的蛋白質(zhì)復(fù)合物和破舊的細(xì)胞器的。那么自噬過程能夠給出解釋嗎?如果可以,那其機制又是什么呢?
一個突破性實驗
大隅良典曾活躍于多個研究領(lǐng)域,在1988年開始建立自己的實驗室時,他將研究重點放在液泡中蛋白質(zhì)的降解方面。酵母細(xì)胞相對比較容易研究,所以經(jīng)常被用于人類細(xì)胞研究模型。對于研究在復(fù)雜細(xì)胞通路中具有重要作用的基因來說,它們尤其有用。但是大隅良典面臨著一個主要的挑戰(zhàn):酵母細(xì)胞很小,內(nèi)部結(jié)構(gòu)在顯微鏡下很難區(qū)分,所以他就難以確定酵母細(xì)胞中是否存在著自噬作用。怎么辦呢?他就想著,在自噬過程激活時,如果他能打斷液泡中的降解過程,那么自噬體就應(yīng)當(dāng)在液泡中聚集,并能在顯微鏡下可見。于是他培養(yǎng)了缺乏液泡降解酶的酵母細(xì)胞,并通過饑餓化細(xì)胞刺激自噬作用。結(jié)果是驚人的!幾個小時內(nèi),液泡內(nèi)就充滿了未被降解的小囊泡(圖二).這些小囊泡就是自噬體,大隅良典的實驗證明了自噬存在于酵母細(xì)胞中。更重要的是,他現(xiàn)在能夠鑒別參與這一工程的關(guān)鍵基因了。這是一項重大的突破,大隅良典于1992年發(fā)表了這項結(jié)果。
圖二:在酵母中(圖左),液泡相當(dāng)于哺乳動物細(xì)胞中的溶酶體。大隅良典培育了缺乏液泡降解酶的酵母細(xì)胞。當(dāng)這些細(xì)胞饑餓時,自噬體就會快速聚集在液泡中(圖中)。他的實驗證明了自噬存在于酵母細(xì)胞。下一步,大隅良典研究了數(shù)千種變異酵母細(xì)胞(圖右),并鑒別出了15個對自噬至關(guān)重要的基因。
自噬基因被發(fā)現(xiàn)
大隅良典利用改造過的酵母菌株,其中吞噬體因饑餓而聚集。如果自噬重要基因失活,這種聚集不應(yīng)該發(fā)生。大隅良典將酵母細(xì)胞暴露于一種化學(xué)物質(zhì),可隨機在許多基因中誘發(fā)突變,隨后他誘導(dǎo)自噬。他的策略成功了!在發(fā)現(xiàn)酵母自噬一年內(nèi),他就鑒別出了*個對于自噬至關(guān)重要的基因。他隨后的一系列精巧的研究發(fā)現(xiàn),由這些基因編碼的蛋白具有功能性。這些結(jié)果顯示,自噬由一組蛋白和蛋白復(fù)合體調(diào)控,各自調(diào)節(jié)自噬體形成的不同階段。(圖三)
圖三:大隅良典研究了由關(guān)鍵自噬基因編碼的蛋白的功能。他勾畫了壓力信號如何發(fā)動自噬,以及蛋白和蛋白復(fù)合體促進不同階段自噬體形成的機制。
細(xì)胞自噬——細(xì)胞中的關(guān)鍵機制
在發(fā)現(xiàn)了酵母中的細(xì)胞自噬機制后,仍有關(guān)鍵的問題待解。其他機體中是否存在著響應(yīng)機制來調(diào)控這一過程?很快,科學(xué)家弄清了我們的細(xì)胞中也存在著*一樣的機制。用于研究人類細(xì)胞自噬重要性的工具現(xiàn)在已經(jīng)可得。
感謝大隅良典和其他跟進研究的人,我們現(xiàn)在知道自噬調(diào)控重要的生理功能,以便細(xì)胞組件得以降解和循環(huán)。自噬能夠快速提供能量燃料,及為細(xì)胞組件更新提供材料,從而對細(xì)胞響應(yīng)饑餓或其他應(yīng)激至關(guān)重要。在感染后,自噬能夠清除入侵的胞內(nèi)細(xì)菌和病毒。自噬對于胚胎發(fā)育和細(xì)胞分化也發(fā)揮作用。細(xì)胞還利用自噬清除受損蛋白和細(xì)胞器,這是一種質(zhì)量控制機制,對于抵消衰老帶來的副作用至關(guān)重要。
中斷的自噬作用已被認(rèn)為與帕金森癥、2型糖尿病及其它老年易患病相關(guān)。自噬基因的變異能導(dǎo)致基因疾病。干擾自噬作用被認(rèn)為與癌癥相關(guān)。目前相關(guān)研究正在緊密展開,以期開發(fā)相關(guān)藥物能在多種疾病中標(biāo)靶自噬作用。
雖然自噬作用已為人所知超過50年,但直到大隅良典上世紀(jì)90年代顛覆性的研究之后,它的重要作用才得到確認(rèn)。因為這一貢獻,大隅良典被授予今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。
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