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一、白細胞介素的定義
白細胞介素（interleukin;IL）簡稱白介素，是由多種細胞產(chǎn)生并作用于多種細胞的一類細胞因子。由于zui初是由白細胞產(chǎn)生又在白細胞間發(fā)揮作用，所以由此得名，現(xiàn)仍一直沿用?，F(xiàn)在是指一類分子結(jié)構(gòu)和生物學功能已基本明確，具有重要調(diào)節(jié)作用而統(tǒng)一命名的細胞因子。白細胞介素在傳遞信息，激活與調(diào)節(jié)免疫細胞，介導T、B細胞活化、增殖與分化及在炎癥反應中起重要作用。
白細胞介素的生理學特點
1、產(chǎn)生細胞與作用細胞多樣
有些白介素可由2種以上免疫細胞產(chǎn)生；一種白介素可對多種細胞發(fā)揮作用。
2、合成分泌快，大多為近距離發(fā)揮作用，降解快。
3、分子質(zhì)量小，生物學作用強
白介素多為小分子糖蛋白，體內(nèi)含量極微，但發(fā)揮作用很顯著。
白細胞介素命名及分類 名稱的由來
關于免疫反應的表達和調(diào)節(jié)，有來源于淋巴細胞或巨噬細胞等許多因子參與，其生物活性各有不同（例如巨噬細胞活化，促進T細胞繁殖等）。在研究這些因子的過程中，研究者各以自己測得的活性進行命名，十幾年報道了近百種因子。后來借助分子生物學技術進行比較研究發(fā)現(xiàn)，以往許多以生物活性命名的因子實際上是具有多效性的同一物質(zhì)。為了避免命名的混亂，1979年第二屆淋巴因子專題會將免疫應答過程中白細胞間相互作用的細胞因子統(tǒng)一命名為白細胞介素（interleukin;IL），在名稱后加阿拉伯數(shù)字編號以示區(qū)別，例如IL-1、IL-2…，新確定的因子依次命名。
二、分類
白細胞介素是非常重要的細胞因子家族，目前發(fā)現(xiàn)了35種白細胞介素，分別命名為IL-1—IL-35。其功能復雜，成網(wǎng)絡，復雜重疊。
幾類白細胞介素簡介
人白細胞介素1β (Human Interleukin 1β)
人IL-1β為IL-1家族的成員之一，IL-1家族包括IL-1α、IL-1β、IL-1ra、IL-18及IL-1F5至F10。所有家族成員都具有12β鏈，β三葉草構(gòu)像。IL-1α和IL-1β為不同基因的產(chǎn)物，雖其氨基酸序列只有大約25%的同一性，但它們識別相同的細胞表面受體。多種細胞在應答刺激如炎性因子、感染或微生物內(nèi)毒素等時，產(chǎn)生這兩種蛋白質(zhì)。這些細胞因子可以增強內(nèi)皮細胞表達粘附分子，從而使白血細胞遷移至感染位點，重建下丘腦體溫調(diào)節(jié)中心導致體溫升高，表現(xiàn)為發(fā)熱癥狀。因此IL-1 亦被稱為體內(nèi)致熱原。IL-1在調(diào)控血細胞生成方面也發(fā)揮著重要作用。
人白細胞介素2 (HumanInterleukin 2 )
白細胞介素2是T細胞和NK細胞產(chǎn)生的15.5kD糖蛋白，在機體的免疫應答中起重要作用。IL-2zui重要的作用是誘導T淋巴細胞增殖（從G0期進入S期）和分化。人胸腺中的T細胞前體表達IL-2Rß并分泌低水平的IL-2，這種自分泌作用可促進胸腺細胞增殖。IL-2參與調(diào)節(jié)T細胞受體基因的重排和表達。IL-2能誘導NK細胞增殖，增強NK細胞的活性，誘導LAK 細胞和TIL，并刺激它們產(chǎn)生細胞因子。高劑量IL-2能引起單核巨噬細胞增殖和分化，并增強單核巨噬細胞殺腫瘤細胞的作用。在體內(nèi)，IL-2有抗腫瘤、抗微生物感染、引起移植排斥和自身免疫以及免疫調(diào)節(jié)等作用。
人白細胞介素2可溶性受體α鏈 (Human solubleinterleukin-2 receptor,IL-2sRα)
白細胞介素2受體(interleukin-2 receptor , IL-2R)是一個異源三聚體蛋白，表達于一些免疫細胞如淋巴細胞的表面。IL-2R由三個亞基- α (CD25), β(CD122) 和γ (CD132)以非共價的形式組成。α和β鏈參與IL-2的結(jié)合，β和γ鏈參與結(jié)合后的信號傳導。IL-2R的β和γ鏈均屬于I型細胞因子受體家族成員。IL-2R的主要生物學活性包括促進T細胞和NK細胞活化后增殖，促進抗原特異性記憶T細胞的維持等。然后對于可溶性IL-2Rα的生物學活性則知之甚少。有研究報道，在類風濕關節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE), 某些白血病和淋巴瘤觀察到在免疫系統(tǒng)激活后IL-2Rα的水平升高。
人白細胞介素 3 (Human Interleukin 3 )
白細胞介素3(Interleukin-3, IL-3)又稱多能集落刺激因子(Multi-CSF), zui初是JN Ihle等于1982年誘導裸鼠脾中的成熟T淋巴細胞產(chǎn)生的一種因子，其可誘導20-α-羥固醇脫氫酶的合成。人IL-3基因定位于第5號染色體，與IL-4, IL-5和GM-CSF的編碼基因臨近。人和小鼠IL-3 在氨基酸水平的同源性近29%, 因此其生物學活性具有種屬特異性。IL-3的生物學活性非常廣泛，可刺激多能造血干細胞和各系祖細胞的分化與增殖。在臨床上可考慮應用IL-3刺激骨髓形成，用于治療再生障礙性貧血。IL-3還能促進NC細胞(naturalcytoxicity cell)對實體瘤的殺傷作用。
人白細胞介素 4 (Human Interleukin 4 )
IL-4是一種由活化的T細胞產(chǎn)生的細胞因子，以往稱為B細胞生長因子1。在B細胞生長的早期活化B細胞，并使被抗原、抗IgM或脂多糖活化的B細胞進入細胞周期G1期。IL-4增強MHCII類抗原的表達和CD23（FceRII）在B細胞上的表達，誘導同種型（isotype）轉(zhuǎn)換，如促使小鼠B細胞從分泌IgM、IgG3、 IgG2b轉(zhuǎn)變成分泌IgG1、IgG2a、IgA和IgE。也增強單個核吞噬細胞表達MHCII類抗原，但對炎癥性細胞因子（如IL-1,TNF,IL-8）的釋放和這些細胞的殺菌活性有抑制作用。IL-4 也活化細胞毒性 T細胞，對于T,B淋巴細胞的發(fā)育以及驅(qū)動體液免疫反應和抗體產(chǎn)生都是十分重要的。
人白細胞介素 6 (Human Interleukin 6 )
白細胞介素6（IL-6）由多種細胞產(chǎn)生，對免疫應答、急性期反應、造血和神經(jīng)系統(tǒng)有多方面作用。IL-6的生物學活性主要包括6個方面：調(diào)節(jié)免疫應答、調(diào)節(jié)造血系統(tǒng)、誘導急性期蛋白、調(diào)節(jié)腫瘤生長、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和其它。調(diào)節(jié)免疫應答：誘導B細胞分化和產(chǎn)生抗體，誘導T細胞表達IL-2受體和產(chǎn)生IL-2，誘導T細胞活化增殖和分化、激素，保護神經(jīng)原抵抗毒CTL分化。調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)：誘導神經(jīng)細胞分化、支持細胞存活，誘導神經(jīng)內(nèi)分泌細胞產(chǎn)生性物質(zhì)，促進神經(jīng)重建，誘導急性期蛋白，誘導多種急性期蛋白合成和分泌。調(diào)節(jié)造血系統(tǒng)：誘導造血干細胞生長，誘導巨核細胞成熟。調(diào)節(jié)腫瘤細胞生長，促進或抑制腫瘤細胞生長。其它作用：促進中性粒細胞分化、活化或骨細胞，促進角質(zhì)細胞、腎小球細胞生長，誘導ACTH合成，結(jié)合HBV包膜蛋白。
人白細胞介素 8 (Human Interleukin 8 )
白細胞介素8（IL-8）是一種分子量為8-10kDa的多肽，是由單核/巨噬細胞產(chǎn)生的單核因子，對中性粒細胞、T淋巴細胞、嗜堿性粒細胞具有趨化作用，是能夠調(diào)節(jié)T、B淋巴細胞成熟分化的激素樣分子，它們在炎癥反應、免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。IL-8作為炎癥介質(zhì)還可引起感染，逐漸侵襲各器官，造成功能低下以至衰竭。隨著IL-8檢測方法的不斷完善，國外廣泛開展了對IL-8在各種炎癥性疾病病理過程中作用的研究，其中IL-8在多種組織缺血再灌注損傷發(fā)生機制中的作用尤其受到關注。
人白細胞介素 10 (Human Interleukin 10)
白細胞介素10（IL-10）主要由Th2細胞產(chǎn)生，是能抑制Th1細胞釋放細胞因子（IFN-γ和IL-2等)的免疫調(diào)節(jié)性細胞因子。IL-10也可由其它細胞產(chǎn)生，還有許多其它功能。IL-10又名細胞因子合成抑制因子（cytokine synthesisinhibitory factor，CSIF）、B細胞衍生的T細胞生長因子（B cell-derived T cellgrowth factor，B-TCGF）等。IL-10主要針對T細胞、NK細胞、B細胞、單核巨噬細胞和肥大細胞，起抑制性作用。IL-10對T細胞的作用是雙相的，這種作用與IL-4的抑制作用不同。IL-4直接抑制NK細胞；而IL-10通過單核巨噬細胞發(fā)揮作用。IL-10是成熟T細胞、不成熟T細胞和胸腺中T細胞發(fā)育的輔助生長因子。IL-10抑制巨噬細胞向Th1細胞提呈抗原，減少巨噬細胞表達MHC-II分子、ICAM-1和B7分子。
人白細胞介素 11 (Human Interleukin 11 )
白細胞介素11(Interleukin 11, IL-11)zui初是從IL-1活化的骨髓基質(zhì)細胞中發(fā)現(xiàn)的一個細胞因子，對應答IL-6的小鼠漿細胞瘤細胞系具有促有絲分裂的作用。人IL-11 cDNA編碼199個氨基酸的前體多肽，具21個氨基酸殘基的疏水信號，經(jīng)水解可產(chǎn)生178個氨基酸殘基的成熟IL-11蛋白。IL-11與IL-3,IL-4,IL-7,IL-12,IL-13,SCF,FIt-3配體以及GM-CSF協(xié)同刺激造血祖細胞的增殖；可與IL-3, 促血小板生成素，SCF協(xié)同作用促進巨噬細胞的生成和血栓的形成；IL-11也可促進紅細胞生成，骨髓組織形成以及淋巴細胞的增殖，還可調(diào)節(jié)造血微環(huán)境。
人白細胞介素 12p70 (Human Interleukin 12p70 )
白細胞介素12, 也稱為自然殺傷細胞刺激因子或毒性淋巴細胞成熟因子，是一種多功能細胞因子。IL-12是分子量為75kDa的異源二聚體組成的糖蛋白。其中較小的亞基p35與IL-6, G-CSF同源，而較大的亞基p40經(jīng)證實與可溶性IL-6 受體具同源性。p40可形成同源二聚體，作為IL-12的拮抗劑能與IL-12受體結(jié)合。IL-12對人T細胞和NK細胞具有多種生物學效應，包括誘導休止期與活化的T細胞，NK細胞表達IFN-γ與TNF，與其他IFN-γ協(xié)同誘導劑在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上誘導IFN-γ的表達, 增強NK細胞與T細胞的殺傷能力，誘導激活的T細胞與NK細胞增殖。
人白細胞介素 13 (Human Interleukin 13 )
白細胞介素13 是一類可廣泛抑制單核巨噬細胞單核炎癥因子產(chǎn)生, 具有抗炎及抗腫瘤作用的新型多效性細胞因子, 在生物學功能上與IL 24 有許多相似之處, 并主要由活化T 細胞合成和分泌。IL-13的生物學活性包括趨化單核細胞，延長單核細胞在體外存活時間，抑制LPS誘導單核細胞、巨噬細胞IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等炎癥因子產(chǎn)生。協(xié)同抗IgM活化B細胞的增殖，誘導和上調(diào)B細胞MHCⅡ類抗原、CD23和CD72的表達，誘導B細胞產(chǎn)生IgM、IgG和IgE。誘導大顆粒淋巴細胞(LGL)產(chǎn)生IFN-γ，并可與IL-2協(xié)同刺激LGL產(chǎn)生IFN-γ，因而在誘導LAK活性以及Th1型細胞免疫中可能有重要作用。
人白細胞介素 17 (Human Interleukin 17 )
白介素17A（亦稱為CTLA-8），是由CD4+ T細胞表達的一種多效性細胞因子，能促進炎性反應，在類風濕性關節(jié)炎、哮喘、多發(fā)性硬化、牛皮癬、移植排斥反應等病理過程中表達水平升高。IL-17A對多種細胞產(chǎn)生多樣性的生物學功能，包括能刺激上皮、內(nèi)皮或成纖維細胞分泌IL-6、IL-8、G-CSF和PGE2, 增強人成纖維細胞胞間粘附分子-1（ICAM-1）的表達, 維持CD34+定向造血干細胞的增殖，能誘導其成熟為中性粒細胞, NF-κB的激活和T細胞增殖的共刺激等。研究表明由E. coli表達的非糖基化rhIL-17對人和小鼠細胞系具有活性。
人白細胞介素 17E (Human Interleukin 17E )
IL-25又稱為IL-17E,是細胞因子IL-17家族中新發(fā)現(xiàn)的成員之一,主要由活化的Th2細胞和肥大細胞所分泌。IL-25/IL-17E cDNA編碼177個氨基酸殘基的多肽，推測含有一個32氨基酸的信號肽。成熟的人IL-17E與成熟的小鼠IL-17E具有76%的序列同一性。人IL-17E與IL-17家族其他成員間具有25-36%的序列同一性。IL-17E結(jié)合并激活IL-17BR（也稱為IL-17Rh1，IL-17R）受體，IL-17BR表達于腎和肝，在腦、睪丸和其他內(nèi)分泌組織中表達水平較低。在炎癥反應條件下，IL-17BR表達水平上調(diào)。IL-17E與IL-17BR的結(jié)合誘導NFkB的活化，并刺激促炎性細胞因子IL-8的產(chǎn)生。目前研究發(fā)現(xiàn)IL-25/IL-17E與多種疾病相關,特別與肺部感染、哮喘、腸道炎癥和自身免疫性疾病等關系密切。
人白細胞介素 18 (Human Interleukin 18 )
白細胞介素-18（IL-18），也被稱為干擾素-γ誘生因子(IGIF)。IL-18與IL-12的生物學活性非常接近，與IL-1家族蛋白具有結(jié)構(gòu)相似性。與IL-12相似，人IL-18在外周血單個核細胞培養(yǎng)中可以增強NK細胞的活性。研究還發(fā)現(xiàn)人IL-18誘導PBMC產(chǎn)生IFN-γ和GM-CSF，而抑制IL-10的產(chǎn)生。IL-18刺激T細胞的增殖效應是通過一種IL-2依賴途徑進行。IL-18作為一種Th1相關類細胞因子，與免疫相關性疾病密切相關，多種免疫相關疾病的發(fā)病機制中，都有IL-18的參與。目前研究較多的有：實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)、類風濕關節(jié)炎(RA)、1型糖尿病、變應性哮喘、炎癥性腸病等。
人白細胞介素 21 (Human Interleukin 21 )
人IL-21主要由活化的CD4 T細胞表達，IL-21在淋巴細胞成熟過程中發(fā)揮重要作用，可以調(diào)節(jié)T細胞和B細胞的增殖。IL-21是一個四螺旋簇Ⅰ型細胞因子，其結(jié)構(gòu)與IL-2，IL-4，IL-15相似。IL-21通過IL-21R和γC的介導，影響表達IL-21R的細胞尤其是T細胞、B細胞和NK細胞的生物學功能，表現(xiàn)為免疫球蛋白的產(chǎn)生，抗腫瘤活性，Th1型反應，Th2型反應以及骨髓瘤細胞生長和存活等。目前，IL-21被認為是一個調(diào)節(jié)性細胞因子，能促進機體由先天性免疫向獲得性免疫轉(zhuǎn)變。IL-21可促進NK細胞分化并表達CD16分子，IL-21可增強抗原特異性T細胞的細胞毒活性，增強抗CD3抗體活化的T細胞的抗腫瘤作用，Th2細胞分泌的IL-21可抑制Th1細胞合成IFN-γ,從而調(diào)節(jié)Th1和Th2細胞平衡。
人白細胞介素 22 (Human Interleukin 22 )
白細胞介素22(IL-22)又稱為IL-10關聯(lián)T細胞誘生因子，屬于IL-10超家族成員。該家族的其他成員還包括IL-10, IL-19,IL-20, IL-24和IL-26。研究證實IL-22可激活Jak/STAT以及MAPK 信號途徑，上調(diào)急性期反應蛋白的表達。IL-22主要由活化的Th1型T細胞和NK細胞產(chǎn)生。小鼠注射脂多糖后，可在多種組織器官中誘導表達IL-22, 表明其可能參與炎癥反應。人IL-22被滑膜成纖維細胞和類風濕性關節(jié)炎患者的巨噬細胞所產(chǎn)生，并能誘導在滑膜組織中的炎癥反應。此外，在人角質(zhì)細胞中，IL-22還能刺激促炎性細胞因子與防御素的產(chǎn)生。這些活性在人體皮膚細胞模型中導致表皮增生。
人白細胞介素 23 (Human Interleukin 23 )
IL-23是一種異源二聚體細胞因子，由兩個亞基組成，分別是p19（IL-23 alpha亞基）和IL-12的p40。IL-23具前炎癥反應活性，通過STAT3信號通路激活記憶性CD4 +T細胞并刺激其增殖。IL-23可趨化炎癥細胞聚集與遷移，在多種炎癥病灶中都有p40和p19的高水平表達。IL-23與樹突狀細胞結(jié)合后，激發(fā)樹突狀細胞和巨噬細胞產(chǎn)生IL-1和腫瘤壞死因子TNF，并刺激樹突狀細胞自分泌產(chǎn)生IL-12。IL-23能促進T細胞增殖及IFN-γ的產(chǎn)生。能促進基質(zhì)金屬蛋白酶MMP9的上調(diào)表達，可促進血管生成。新近研究發(fā)現(xiàn)，IL-23參與腫瘤產(chǎn)生與生長。
人白細胞介素 31 (Human Interleukin 31 )
人IL-31是一種zui近被發(fā)現(xiàn)的分子量為24kDa的α-螺旋細胞因子家族成員，主要由活化的Th2細胞產(chǎn)生。IL-31通過其受體可以激活JAK-STAT、MAPK和PI3K/Akt三條信號通路，在皮炎等疾病中發(fā)揮作用，同時還具有調(diào)節(jié)抗原遞呈、造血作用、細胞增殖及遷移，誘導趨化因子表達等生物學活性。研究發(fā)現(xiàn)，過度表達IL-31的轉(zhuǎn)基因小鼠都會出現(xiàn)嚴重的瘙癢、脫毛以及皮膚炎性細胞浸潤，類似于人類特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）患者的病理學、血清學改變，同時還發(fā)現(xiàn)， IL-31與特應性皮炎患者的表皮淋巴細胞抗原陽性（CLA+）皮膚歸巢T細胞有關。
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